Blood:成人急性髓系白血病治疗进展(综述)

2016-02-05 21:31 来源:丁香园 作者:dengziyu
字体大小
- | +

近些年来随着急性髓系白血病(AML)分子生物学及基因遗传学等方面的研究不断进步,已使得 AML 细分为不同的分型并有了相应的治疗方案,从而为控制患者病情发展提供了支持。即便如此,现有的 AML 患者的治疗及预后依旧差强人意。来自法国圣路易医院血液科的 Dombret 教授在著名血液学杂志 BLOOD 上发表了一篇综述,旨在为 AML 的临床治疗提供一定的帮助。

一线诱导治疗方案的药物

阿糖胞苷联合蒽环类药物的诱导方案仍然是 AML 治疗的核心(阿糖胞苷:每日剂量 100 或 200 mg/m连续 7 天静脉滴注,柔红霉素:每日剂量 60 mg/m第 1~3 天应用)。实际上,关于对比大剂量蒽环类药物或者大剂量阿糖胞苷,以及另外一种药物加入诱导方案的具体疗效是困难的,因为试验组与对照组设计的剂量、患者缓解的后续治疗以及诱导治疗后骨髓原始细胞等都存在着差异。

蒽环类药物

有四个研究评估了高剂量柔红霉素的疗效,东部肿瘤协作组(ECOG)试验组纳入的患者年龄小于 60 岁,而来自欧洲(荷兰,比利时,德国,瑞士)的试验组纳入患者年龄超过 60 岁。 两项研究为每日剂量 45 mg/m对比 90 mg/m2。结果显示大剂量的柔红霉素可使患者有较高的完全缓解(CR),并且不延误血液学恢复以及影响缓解后下一步的治疗(表 1)。

表 1 柔红霉素或伊达比星剂量在诱导方案中应用的随机对照研究 QQ截图2016A.png

在较为年轻患者的 ECOG 试验组,观察到每日剂量 90 mg/m的试验组取得较长的总体生存率(OS)。伴随 FLT3、NPM1 和 DNMT3A 基因突变试验组的 OS 也取得了长期获益。 年龄较大的试验组,OS 获益被限制于 60 至 65 岁以及少数合并核心结合因子(CBF)的 AML 患者。

这些结果表明,每日剂量 45 mg/m的柔红霉素对于小于 65 岁的 AML 不是首选。2010 年国际指导原则柔红霉素每日剂量为 90 mg/m2,而不是 60 mg/m2,英国 NCRI AML17 的试验拟解决 60~90 mg/m的剂量问题,且所有中低危患者在第二疗程接受了每日剂量 45 mg/m2。在中期分析中观察到每日剂量 90 mg/m2  试验组的 60 天死亡率显著上升,试验因此提前结束。

在法国急性白血病协作组(ALFA)9801 比较柔红霉素与伊达比星的研究中,没有发现剂量 80 mg/m的柔红霉素比 12 mg/m2 的伊达比星具有优势,而且日本急性白血病研究小组(JMLSG)AML201 研究也报道了类似的结果。

西南肿瘤协作组(SWOG)的回顾性研究和澳大利亚白血病研究小组(ALSG)未能发现大剂量阿糖胞苷及替代方案可增加临床治疗疗效的证据,反而发现了药物毒性的增加。由荷兰和比利时合作主导的肿瘤研究试验组(HOVON)与瑞士临床癌症研究组(SAKK)进行的研究发现在大剂量的阿糖胞苷治疗组,完全缓解(CR)率、无事件生存率(EFS)和 OS 获益基本相同,同样伴有更多的毒性(表 2)。

表 2 阿糖胞苷在 AML 治疗应用的随机对照研究 QQ截图B.png

由 EORTC 和 GIMEMA 白血病协作组主导的 2 期研究,发现在应用大剂量阿糖胞苷组有较高的 CR 率,并且在小于 45 岁患者中获得较长的 OS 。随后的德国一项随机研究发现 OS 并无差异。因此,目前尚不清楚在诱导期间增加阿糖胞苷剂量,是否可以提高患者在缓解后接受 IDAC 或 HiDAC 方案的临床获益。

「剂量密度」方案

剂量密度是通过缩短化疗的时间间隙,增加给药频次,在尽可能短的时间内给予恒定的杀伤作用,以减少残留肿瘤细胞在化疗间隙期的生长(一般在治疗后的第 7 天和第 14 天)。在研究结合一或两个 HiDAC 诱导序列(TAD-HAM 或 HAM-HAM)之后,德国 AML 协作组(LCG)近期也进行了一项 Ⅱ 期临床试验研究。

但这些研究都没有提供明确的证据表明剂量密度方案优于标准的 7+3 方案,尤其是使用大剂量柔红霉素。

新药物的治疗

吉妥珠单抗奥佐米星(GO)

有六项研究评估了在诱导治疗过程中加入剂量为 3 或 6 mg/m2 GO 的疗效(表 3)。其中的 SWOG S0106 研究尽管已将 GO 试验组中的柔红霉素每日剂量减为 45 mg/m2,但因较高的早期死亡率而被美国食品药物管理局(FDA)撤销。 另外四份研究报告 GO 在结合诱导方案或在诱导后巩固化疗中疗效显著,最近的一项 meta-分析也证实这一结论。

表 3 强化化疗方案联合 GO 的随机对照研究 C.png

GO 的副作用表现为严重的肝脏毒性和持续血小板减少,而且研究表明 GO 的最佳剂量似乎为至少 3 mg/m2,ALFA 组将其应用于年龄较大的 AML 患者取得了预期效果。不过 EORTC/GIMEMA 的研究发现,在诱导化疗前单一使用 GO 则不仅会降低临床疗效,而且还会增加药物毒性反应。

最后的两项研究评估 GO 维持治疗未达到预期效果,也许 GO 临床疗效受到 CD33 表达水平、白血病细胞增殖程度、药物动力学及 AML 遗传学等相关因素的影响。对于伴有 FLT3-ITD 基因且未出现不良核型以及中低危的 AML  患者,GO 的治疗被证实是有效的。这些数据表明,对于某些 AML 患者来讲,GO 的临床应用需要慎重对待。

嘌呤核苷酸类似物 

来自波兰急性白血病工作组(PALG)的研究表明,治疗方案中增加克拉屈滨并不是最好的选择,但是它似乎与 OS 延长有关联。另外,对于年龄在 50 岁以上或有不良细胞遗传学的 AML 患者,克拉屈滨的应用却增加了疗效。氯法拉滨被证实有显著的抗白血病活性,无论是单一用药还是结合阿糖胞苷应用于不同的患者人群(表 4)。

表 4 强化化疗方案联合嘌呤核苷酸类药物的随机对照研究 D.png

然而,在英国 AML16 的试验组中,与柔红霉素相结合治疗初发 AML 患者时未能表现出明确的疗效。另外两个研究结果尚未报道,包括 ECOG 研究中的氯法拉滨结合 7+3 方案以及氯法拉滨对比 7+3 方案。英国 AML15 在年轻患者群体的研究表明氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和伊达比星(FLAG-lda)在同一疗程中得到更好的缓解及降低复发风险。

索拉非尼

索拉非尼是选择性的 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂。一项来自德国白血病研究联盟(SAL)在老年患者中应用索拉非尼联合标准诱导治疗及联合 IDAC 的巩固治疗研究,结果表明没有显著改善患者的 EFS 或 OS。FLT3-ITD 突变阳性亚组的研究也是如此,诱导治疗的结果均差于索拉非尼的控制组,具有较高早期死亡率和较低的 CR 率。

类似的初步研究结果表明,年轻 AML 患者进行索拉非尼加入到 7 + 3 诱导方案和 HiDAC 方案治疗, 索拉非尼的试验组观察到 CR 率无明显差异,而 EFS 和无复发生存(RFS)显著改善。在 FLT3-ITD 突变阳性的亚组患者中,观察到 EFS 没有差别,但 RFS 和 OS 的延长则提示索拉非尼治疗有效。

缓解后治疗

自从 1994 年起,对于没有接受造血干细胞移植的年轻 AML 患者,接受大剂量阿糖胞苷巩固治疗已成为共识。在开始的第 1、3、5 日,每日两次应用剂量为 3 g/m2的阿糖胞苷,即使阿糖胞苷的最佳剂量,管理的计划和使用疗程尚待确定,HiDAC 或 IDAC 方案在缓解后的巩固治疗依然推荐使用。

值得注意的是,HiDAC 和 IDAC 方案非常适用于评估靶向或非靶向药物在巩固过程中的作用。例如,通过 ALFA-0702/CLARA 的研究发现,在中高危的 AML 患者的巩固治疗过程中,氯法拉滨/IDAC 对比 HiDAC 观察到 RFS 延长。

异基因造血干细胞

对首次化疗取得完全缓解的 AML 患者评估下一步的治疗风险,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可谓是的最佳手段,但仍具有较高治疗相关的发病率和死亡率(TRM),特别是老年患者。相关回顾性研究表明,对于所有的低中危组的 AML 年轻患者在第一次获得 CR 后,兄弟或无血缘关系供者都可进行造血干细胞移植。

利用流式细胞术进行微小残留检测(MRD)作为一个更直观、易于使用的方法来评估白血病相关的免疫异常而被推荐,并且建议将其作为造血干细胞移植下一步治疗及评价预后的主要因素,但是在早期 MRD 检测的反应较差的 AML 患者是否可以进行异基因造血干细胞移植依然是一个争议的话题。

在针对 AML 突变基因的分子生物学研究及新药研发上,已有部分药物投入临床试验,如针对 FLT3 突变阳性的药物索拉菲尼已证明有效。以及达沙替尼对于 KIT 突变或者受体异常表达的 AML 患者已获临床试验证实。相对于 NPM1、IDH 等基因突变的药物正在进行临床试验或待批阶段。

相对于年轻的 AML 患者,目前老年 AML 的治疗依然是较低的 CR 和较低的长期生存率。这绝大部分原因在于患者的年龄、一般健康状况、器官功能衰退以及并发症,并且部分的老年 AML 是由 MDS 转变而来,本身就伴有骨髓异常克隆增殖及细胞遗传学的病变。

因此老年 AML 患者抗白血病药物治疗研究是一个活跃的领域。去甲基化药物如地西他滨和阿扎胞苷的临床试验已经取得较好的治疗效果,治疗后的患者有着较高的总生存率(OS),并且阿扎胞苷有利于治疗一些不良细胞遗传学或与骨髓增生异常相关变化的老年 AML 患者。

治疗复发/难治性白血病的标准方案尚未确定,一些临床数据如年龄、第一次取得缓解的时间、细胞遗传学等对复发/难治性白血病的治疗依然有着影响,当前复发/难治性白血病的治疗目标为后期进行 HSCT「搭桥」,或者是研发一些靶向药物针对性治疗如针对 FLT3 突变的抑制剂。

最佳的药物组合、药物剂量和给药计划仍然是一个悬而未决的问题。特别是在加入一种蒽环类或者是阿糖胞苷以及什么剂量的阿糖胞苷可以达到最优的效果。最近,有关于评估联合氯法拉滨或  vosaroxin 到 IMAC 治疗 AML 的随机对照研究,试验以 OS 为终点。 I 期临床试验结果显示,尽管氯法拉滨剂量的增加提升了复发/难治白血病的反应速率,但同时因毒性和早期死亡率的增加, OS 并未改善。

尽管成年 AML 患者的治疗取得了一些进步,但仍有许多问题亟待解决。鉴于大多数成年 AML 患者的长期生存率不佳,所以很多新药研发和治疗方法的试验目标都集中在了 AML 患者的治疗上。此外,临床试验设计的严谨性及控制组的标准化,将大大有助于试验结果的分析。

查看信源地址

编辑: 张跃奇

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论