本文内容整理自童南伟教授于第十九届中华医学会全国内分泌学学术会议。
本文包括以下两方面内容：
一是通过一个小样本研究，在血压正常性「不明原因低钾血症」的群体中进行分子诊断的初步结果分析。
二是典型病例分享，为临床诊断低钾性原因，尤其是高血压伴低钾血症是由同一疾病所致、还是两种不同病因所致的合并症提供诊断思路。
【一例小样本研究分享】
一、研究目的
1、分析 2014 年 ~ 2019 年于四川大学华西医院内分泌代谢科住院，经过相关临床评估，病因诊断仍不明确但已行基因检测的 14 岁以上高血压伴低钾血症患者，初步探讨分子诊断在高血压伴低钾血症病因诊断中的应用价值。
2、收集同期内分泌代谢科血压正常，但通过临床评估仍不明原因的 14 岁以上低钾血症患者的基因诊断结果，比较不明原因高血压伴低钾血症和正常血压性不明原因低钾血症的病因异同。
二、研究方案
1. 研究对象分组：
不明原因高血压伴低钾血症组：通过相关临床常规诊断方法仍不能明确高血压和低钾血症的病因。
正常血压性不明原因低钾血症组：指血压正常，非同日三次测量血钾浓度均小于 3.5 mmol/L 且通过常规临床诊断不能明确低钾血症的病因。
血压正常性单基因致病型低钾血症组：前述两组中符合单基因致病型低钾血症者。
2. 研究方案：在 2014 年 1 月 1 日 ~ 2019 年 12 月 31 日四川大学华西医院内分泌代谢科 14 岁以上的病历资料完整的住院患者中，收集不明原因高血压伴低钾血症及正常血压性不明原因低钾血症病例，签署自愿基因检测知情同意书后，收集临床资料及基因检测结果。
三、研究结果
图片由专家提供
四、讨论分析
（1）不明原因高血压伴低钾血症 14 岁以上病例中，有通过基因检测诊断为低钾性周期性麻痹及 Gitelman 综合征患者，因此，此类患者的通过非分子诊断是不够的，需要考虑可能是多种不同病因导致的临床表现。
（2）正常高血压伴低钾血症 14 岁以上病例中，Gitelman 综合征最常见，且大部分临床表现不典型。低钾性周期性麻痹患者不少见，Bartter 综合征较为少见。
【几个低血钾病例分享】
一、成人血压正常的低血钾病例分享
病史简述
「病例一」
患者女性，25 岁，因「间断头晕伴全身发软、双下肢无力、发现血钾降低 1年余」就诊。患者 1 年余前突发全身发软、双下肢无力、头晕，查血钾 2.65 mmol/L，给予补钾后症状逐渐缓解。
此后规律口服补达秀 1.0 g 每日 1 ~ 2 次，监测血钾波动于 3.2 mmol/L 左右。4 个月余前患者停用补达秀，半月后出现呕吐，呈喷射样，为胃内容物，伴腹痛，查血钾 2.62 mmol/L，给予补钾、补液等处理后好转。
患者一般情况可，无大量碳水化合物进食情况，无偏食饮料、甜食等情况，无焦虑、抑郁等情况。
既往史无特殊。月经周期正常。家族史：父亲已故，家族中无类似疾病发生。
查体：BP 104/68 mmHg；BMI 18.03 kg/m²；神志清楚，慢性病容，四肢肌力 V 级，肌张力正常，余无特殊。
「病例二」
患者男性，15 岁，因「间歇性四肢乏力 3 年余，再发 10 天」就诊。3 年余前，患者首次发现低血钾（当时血钾 2.79 mmol/L），伴四肢酸痛无力及多汗，补钾治疗后血钾恢复正常。
之后发作两次四肢酸痛乏力，伴多汗、呕吐，查血电解质均提示低钾，给予补钾治疗后症状好转。感冒及较高强度运动后易诱发。
平素怕热多汗，活动后心悸；平素约每夜遗尿，近 1 年来夜间遗尿次数较前减少。无吸烟饮酒，无进食大量碳水化合物情况，不喜碳酸类饮料等。
家族史：父母健在，无类似家族史。
查体：BP 114/75 mmHg；BMI 21.88 kg/cm²；神志清楚，四肢肌力 V 级，余无特殊。
两个病例的实验室检查比较
图片由专家提供内分泌代谢常规检查
图片由专家提供
同步血尿电解质检查
图片由专家提供RRAS 检查
两个病例的基因检测
「病例一」
CLCNKB 基因复合杂合突变：c.1244T>A，p.L415Q; loss1(EXON:2-20): 12K, 诊断为 Bartter 综合征 Ⅲ 型。
「病例二」
SLC12A3 基因纯合突变：c.179C>T，p.T60M，诊断为 Gitelman 综合征。
二、成人高血压伴低钾血症病例分享
「病例一」
病史简述
患者男，53 岁，因「发现血压升高 13 年余，血钾降低 2 年余」入院。13 余年前，患者于饮酒后出现头昏，就诊于当地医院发现血压升高，血压最低为 140/90 mmHg（具体不详）。
曾先后服用「珍菊降压片、络活喜」治疗，血压波动在 110 ～ 120/70 ～ 80 mmHg。2 余年前，患者体检时发现血钾降低，为 2.93 mmol/L，偶有手抖，无四肢麻木、乏力等不适，未予特殊处理。
其后多次体检血钾均低（具体不详），未进一步诊治。
3 个月前体检时血生化示：钾 2.95 mmol/L，钙 2.19 mmol/L，镁 0.85 mmol/L；外院腹部 MRI 示：双侧肾上腺未见确切异常，胆囊结石可能，建议转至我院行进一步诊治。
诊疗思路
患者为中年男性，稳定性高血压伴慢性低血钾，临床症状不明显，入院后首先排除继发性高血压相关病因。
辅助检查
患者尿常规：PH 值 7.00；eGFR：92 ml/min/1.73m²；甲状腺功能：正常；三次 24 hr 尿儿茶酚胺：正常；肾上腺 CT：双肾、肾上腺平扫和增强未见明显异常。
图片由专家提供
图片由专家提供
图片由专家提供
图片由专家提供
图片由专家提供
诊断
综合病史、查体及辅查结果，患者 ARR 比值升高，考虑「原发性醛固酮增多症」可能性大。进一步行卡托普利试验及盐水负荷等功能诊断试验，结果正常，不支持「原发性醛固酮增多症」的诊断。
最终诊断 原发性高血压病、慢性低钾性症原因待查。
「病例二」
病史简述
患者女，59 岁，因发现血压升高 7 年余，四肢乏力 1 月入院。2008 年诊断为「高血压」，最高血压 150/100 mmHg，长期服用氨氯地平，血压控制情况不详。
1 月前患者无明显诱因出现四肢乏力，伴四肢麻木感、针刺感，偶伴头痛，于当地医院住院查血生化示：血钾 2.88 mmol/L，予口服补钾后，四肢乏力及四肢麻木感、针刺感较前有所减轻，于该医院住院期间反复出现低钾（具体不详），为进一步诊治，急诊入我院。
CT：双肾及肾上腺无特殊。
既往「甲亢」病史，口服药物治疗 2 年后甲功一直正常，具体不详。
诊疗思路
患者为中年女性，稳定性高血压伴发作性低血钾，临床高血压症状不明显，低钾症状明显，甲状腺毒症不明显症状不明显，入院后首先排除单一疾病所致的继发性高血压。
辅助检查
血钾 3.16 mmol/L，同步尿钾 45.14 mmol/24 h，多次复查尿钾升高；血钙正常低限，血镁正常，尿钙正常。
eGFR 正常；甲状腺功能、血儿茶酚胺、尿儿茶酚胺、血气分析基本正常；ACTH、PTC（8:00, 24:00）、24 h - UFC 正常；醛固酮水平、肾素活性正常，ARR ＜ 30。
OGTT + INS - RT：0、1、2h 胰岛素水平轻度升高；DEXA 示：骨质疏松症。
诊断
综合病史、查体及辅查结果，患者高血压的病因考虑原发性。发作性低钾血症原因待查。
「两个病例低钾血症的原因筛查」
肾小管蛋白筛查：病例一 3 次均升高、病例二 3 次中 1 次升高。
病例一为慢性低钾血症，而病例二为发作性低钾。
不伴高血压的低钾血症常见原因很多。
包括钾摄入不足、排出过多、消化道失钾、肾脏失钾过多、皮肤失钾过多、钾离子细胞内转移（甲状腺毒症、碱中毒、低钾周期性麻痹）、某些药物、甘草类制剂、钡中毒等。
其中肾脏失钾过多有使用利尿剂、肾小管酸中毒（RTA）、 Gitelman 综合症或 Batter 综合症、Fanconi 综合症、原发性醛固酮增多症、Liddle 综合征等。
「两个患者的基因诊断」
病例 1
SLC12A3 基因杂合突变：c.836T > G(E6) [p.M279R]，蛋白质预测结果为有害，是 Gitelman 综合征的特征性基因突变。
病例 2
SCN4A 基因突变：c.5468C > G(E24)[p.1823,P>R ] ，蛋白质预测结果为有害，是 2 型低钾性周期性麻痹的一种基因突变。
「最终诊断」
病例一：Gitelman 综合征、原发性高血压
病例二：低血钾性周期性麻痹 2 型 、原发性高血压
【一点临床进阶攻略】
1、Gitelman 综合征
Gitelman 综合征于 1966 年首次报道，曾被认为是 Batter 综合征的一种亚型，是最常见的遗传性肾小管疾病，既往认为是一种极少见疾病，目前的患病率超出了预估。
是一种常染色体隐性遗传病，其发病基础是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体（NCCT）的 SLC12A3 基因突变，目前已发现五百多个突变位点，尚未发现热点突变。
临床症状不典型：可以无症状，或有乏力、软瘫、嗜盐、多尿等，在婴幼儿可表现为生长迟缓、抽搐等，纯合突变的症状较复合杂合突变重，一般血压正常或偏低。
典型的实验室检查特征：低血钾，低血镁，低氯性代谢性碱中毒，低尿钙。
因 Gitelman 综合征症状不典型或无症状，临床诊断有时较困难。可通过氯离子清除功能试验协助诊断，确诊通过基因学检查。
治疗上主要通过螺内酯、氨苯蝶啶等醛固酮拮抗剂，或吲哚美辛、ACEI、分子伴侣等药物对症处理，饮食上以高钠及高钾食物为主。
Gitelman 综合征与 Batter 综合征鉴别
图片由作者提供
2、低钾周期性麻痹
低钾周期性麻痹是一种离子通道病，为常染色体显性遗传。病因为骨骼肌 Ca 离子、Na 离子通道基因突变。
根据病史为散发性、家族性，根据基因分为：
1 型 Ca 离子通道基因 CACNA1S 突变
2 型 Na 离子通道基因 SCN4A 突变
根据血清钾浓度分为轻中重度低钾血症，治疗上去需要除诱因，对症治疗。特异性药物为乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制剂及袢利尿剂。饮食上以低盐、低碳水化合物、高钾食物为主。
3、导致高血压伴低血钾病因有：
高血压患者使用利尿剂
继发性醛固酮增多症：CKD，肾动脉狭窄，肾素瘤
原发性醛固酮增多症
甲状腺毒症
Cushing 综合征
嗜铬细胞瘤
副神经节瘤
先天性肾上腺皮质增生
Liddle 综合征
其他单基因致病性高血压
4、临床上遇成年人高血压伴低血钾患者，在诊疗过程中要注意思考关于高血压与低血钾之间的联系，除考虑继发性高血压原因外，还需要注意原发性高血压伴低钾血症的可能。
5、Gitelman 综合征较 Batter 综合征常见，是成人较为常见的肾性失钾的原因，临床上可能因症状、实验室检查不典型而不容易识别，最终可能需要基因检查等分子手段确诊。
本文内容，已获得童南伟教授授权，于「内分泌时间」发布
排版 | 琦敏
会议内容整理 | 郭宝强
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