冬季是流感高发的季节，奥司他韦作为流感特效药，通常按照说明书推荐的 5 天疗程即可起到较好效果。然而在临床中有时会遇到用了 5 天「还没有好」的患儿。遇到这种情况，临床该如何决策呢？一起来学习一下吧。
一奥司他韦治疗流感的给药方案
根据国家卫健委办法的最新版《流行性感冒诊疗方案（2020 年版）》¹；奥司他韦的给药方案如下：
1 岁以下儿童推荐剂量：
0～8 月龄，每次 3.0 mg/kg，每日 2 次；
9～11 月龄，每次 3.5 mg/kg，每日 2 次。
1 岁及以上年龄儿童推荐剂量：
体重不足 15 kg 者，每次 30 mg，每日 2 次；
体重 15～23 kg 者，每次 45 mg，每日 2 次；
体重 23～40 kg 者，每次 60 mg，每日 2 次；
体重大于 40 kg 者，每次 75 mg，每日 2 次。
疗程 5 天，重症患者疗程可适当延长。
按照卫健委的方案，奥司他韦用于流感的疗程均为 5 天，而治疗 5 天后如果仍有临床症状怎么办？卫健委没说，只是强调了重症患者疗程可适当延长。
难道治疗 5 天没好的流感都是重症？
二 重症流感
很明显重症流感不是按照对奥司他韦的治疗反应来定义的。事实上，存在以下情况之一的考虑为重症流感¹：
1. 持续高热 ＞ 3 天，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰或胸痛；
2. 呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；
3. 反应迟钝、嗜睡、躁动等神志改变或惊厥；
4. 严重呕吐、腹泻；出现脱水表现；
5. 合并肺炎；
6. 原有基础疾病加重；
7. 需要住院治疗的其他临床情况；
存在以下情况之一的考虑为危重病例：
1. 呼吸衰竭；
2. 急性坏死性脑病；
3. 休克；
4. 多器官功能衰竭；
5. 其他需要进行监护治疗的严重临床情况。
三奥司他韦治疗流感的疗效
流感潜伏期一般为 1～7 天，多为 2～4 天。临床表现有发热、头痛、肌痛和全身不适等。无并发症的流感，多于发病 3-5 天后发热逐渐消退，全身症状好转。但咳嗽、体力恢复需要较长时间¹。
一项针对儿童的随机对照研究，奥司他韦组较对照组流感样疾病儿童症状持续时间平均缩短约 1 天，并显著降低了中耳炎并发症的发生率²。
此外奥司他韦 FDA 说明书³指出，较 48 h 时应用相比，奥司他韦如果在症状出现后 12 h 内启用，能进一步获益，症状持续时间可以再缩短 74.6 h；如果是在症状出现后 24 h 内启用，可将病程再缩短 53.9 h。
国内的一些文献报告显示：奥司他韦 48 h 内应用，最早消失的症状是发热，平均在 48 h 左右，而咳嗽持续时间可以超过 5 天。
申昆玲教授曾在一期访谈节目中表达了与上述文献比较一致的观点——如果奥司他韦用对了，是非常有效的，可使体温迅速降到正常⁴。
四 治疗五天「还没好」的可能原因分析
#认知偏差
如同前面文献提到的咳嗽持续时间可以超过 5 天，家属可能据此认为「病还没好」。
#存在并发症
常见并发症有：
肺炎：流感最常见的并发症，部分重症流感者可以合并细菌、真菌等其他病原体感染。
神经系统损伤：脑膜炎、脑炎、脊髓炎、格林巴列综合征等
心脏损伤：心肌炎、心包炎；
骨骼肌：肌炎和横纹肌溶解等。
#非流感引起的发热
奥司他韦目前在临床存在滥用现象⁵，甚至有医师将其用作广谱抗病毒药物。
事实上，对于非流感病毒，中国肺炎研究网站在 2019 年的一篇热点资讯文章中指出以支持治疗为主，列举了阿比朵尔、法匹拉韦有文献报道有效性的研究，遗憾是无奥司他韦有效的文章。
即目前来看，尚缺乏奥司他韦对非流感病毒有效的证据⁶。
#流感对奥司他韦耐药？
在流感的治疗过程中，临床经常会遇到这样的疑问——流感病毒有没有可能对奥司他韦耐药，要不要换成阿比朵尔、帕拉米韦等其他抗病毒药物？
如同细菌对抗生素可能产生耐药性，流感病毒的确可能对所使用的抗病毒药物存在耐药性，金刚乙胺、金刚烷胺目前临床已经较少用于流感，耐药性是原因之一⁷。不过是否耐药应参考流感病毒耐药性监测数据。
中国国家流感中心流感病毒耐药性监测数据显示：2019 年 10 月至 2020 年 9 月近一年的时间里，检出甲流、乙流共 1142 株，其中 1 株甲型 H1N1 对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低，余均敏感⁷。由此可见，流感对奥司他韦的耐药率是比较低的，不作为临床首要考虑的因素。
#错过最佳治疗时机？
奥司他韦需尽早应用，无论是说明书还是指南、文献都是如是推荐。那么如果错过最佳给药时机（症状出现后 48 h 以内），效果如何呢？
一项纳入 1190 例患儿的临床随机对照研究，在患儿出现症状后 5 日内使用，与对照组相比，症状持续时间减少了 1 日（3d VS 4d）⁸。因此认为，即使错过最佳治疗时间，奥司他韦仍可使患儿获益⁹。
五需要超过 5 天疗程的情况
1. 重症流感：尚无奥司他韦最佳疗程的循证证据，可根据核酸检测结果适当延长。
2. 预防流感：对于 1～12 岁的儿童，奥司他韦用于流感的预防疗程不推荐超过 10 日。
小结
1. 奥司他韦用于流感，一般疗程 5 日；
2. 奥司他韦如果治疗有效，平均 48 h 热退；
3. 奥司他韦越早应用效果越好，症状出现后 12 h 内使用，病程可缩短 3 天；
4. 目前流感病毒对奥司他韦的耐药率较低；
5. 严格把控奥司他韦的使用指征，奥司他韦对非流感病毒感染疗效不明确，不应用作广谱抗病毒药物。
6. 奥司他韦治疗 5 日，若症状未完全消失，可酌情对症处理，不必追加疗程；
7. 重症流感，奥司他韦疗程可以适当延长。
参考文献：
1. 中华人民共和国国家卫生健康委员会 流行性感冒诊疗方案（2020 年版）
2. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J. 2001;20(2):127.
3. 磷酸奥司他韦胶囊 FDA 说明书
4. 大咖谈 | 申昆玲：治疗重症病人奥司他韦要加倍剂量，疗程还是 5 天！
5. 李晟, 郑磊. 基于真实世界数据的磷酸奥司他韦临床使用情况及安全性分析 [J/OL]. 中国药物警戒:1-13[2021-01-16].
6. 中国肺炎研究网站 病毒性肺炎：我们离精准抗病毒治疗有多远
https://www.chinapneumonia.cn/hotinfo/id/387
7. 中国国家流感中心
http://www.chinaivdc.cn/cnic/zyzx/jcfa/201709/t20170927_153830.htm
8. Fry AM, Goswami D, Nahar K .Efficacy of oseltamivir treatment started within 5 days of symptom onset to reduce influenza illness duration and virus shedding in an urban setting in Bangladesh: a randomised placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2014;14(2):109. Epub 2013 Nov 22.
9. Uptodate 儿童季节性流感：应用抗病毒药物的预防和治疗
