华法林作为经典抗凝药，临床应用广泛。但是近些年随着新型口服抗凝药的广泛应用，华法林因其治疗窗窄、需频繁监测、大出血发生率较高等特点越来越被边缘化。临床究竟该如何正确应用？今天我们一起来梳理一下！
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华法林作用机制及药代动力学
华法林的作用机制比较明确，通过抑制维生素 K 的转化从而阻断凝血因子 II、VII、IX、X 的 γ 羧基化，致使这几个凝血因子无法产生活性，达到抗凝目的。
图 1. 华法林的作用机制及代谢酶
华法林 S 异构体抑制维生素 K 氧化还原酶，华法林 S 异构体主要通过 CYP2C9 代谢图片来源：华法林抗凝治疗的中国专家共识（2013 年）
华法林口服吸收生物利用度较高，一般 ＞ 90%，吸收后血浆蛋白结合率高，S 型半衰期为 18～35 小时，R 型半衰期为 20～70 小时。
产生作用的华法林主要是其 S 型异构体（是 R 型异构体作用的 5 倍），而该异构体的代谢主要是通过 CYP2C9 进行，因为 CYP2C9 基因的多态性，华法林在人群中的使用剂量具有较大的差异性，所以更需要进行个体化治疗。
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华法林用法用量及剂量调整
华法林能否被新型口服药替代？答案是否定的。目前来说，华法林在瓣膜性房颤和机械瓣膜置换术后的患者中还是具有不可替代的地位的。
华法林的用法用量核心就是一句话，根据目标 INR 调整剂量。
INR 的目标值：笼统来说，对于大多数人群，建议 INR 控制在 2.0～3.0 之间，也有研究报导西南地区的人群由于出血的问题，建议控制在 1.8～2.5。
初始剂量：由于国内和国外人群基因型的差别较大，国外初始剂量一般为 10 mg，而国内初始剂量一般为 2.5 mg 或 3 mg；也可根据基因型的检测结果、年龄、体重等因素，计算出能快速达标的初始剂量。
维持剂量：维持剂量一般根据 INR 的变化来进行调整。
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INR 的监测频率
国内的做法一般是初始给药后 2～3 天监测一次（门诊患者可适当延长至数天或 7 天监测一次），稳定后 7 天监测一次，连续复查都达标的话可改为 1 个月监测一次，最长不超过 3 个月监测一次。
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华法林过量的处理
华法林过量可能会引发出血，对于过量的程度不同，我们所采取的措施也有区别：
有出血：停用华法林，使用维生素 K₁ 拮抗，必要时可输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、重组凝血因子 VIIa 等，出血稳定后再评估服用华法林的必要性；
无出血：INR < 5，可适当降低华法林的剂量或停用 1 次，监测 INR；INR > 5，建议停用华法林，使用维生素 K₁ 拮抗，必要时输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、重组凝血因子 VIIa 等。
注：若以后还需口服华法林，应避免维生素 K₁ 剂量超过 10 mg，否则，患者对华法林的抵抗作用将达 2 周。
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食物、药物的影响
华法林的药效受很多因素的影响，如：
• 甲亢、发热及非代偿性心力衰竭可增加华法林作用；• 合并使用抗血小板药如阿司匹林、氯吡格雷可增加华法林作用；• 红霉素、头孢哌酮可降低维生素 K 依赖性凝血因子合成，增加华法林的作用；• 抗癫痫药、利福平通过对肝药酶的诱导降低华法林的作用；• 腹泻导致维生素 K 吸收下降，间接增加华法林的作用。
增加作用：阿司匹林、头孢哌酮、氟康唑、氟伐他汀、伊曲康唑、奥美拉唑、银杏、大蒜等；
降低作用：硫唑嘌呤、巴比妥类、卡马西平、异烟肼、利福平、当归、木瓜、人参等。
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妊娠和哺乳
华法林能透过胎盘，若在 6～12 周服用可能引起胚胎鼻发育不全及点状软骨发育异常，甚至可能引起中枢神经系统发育异常，尤其是每日用量超过 5 mg 的患者。
华法林很少进入乳汁，哺乳期可继续服用华法林。
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其他注意事项
• 华法林达到稳定药效一般需 3～7 天，若需快速抗凝，应同时给予肝素类药物治疗，直到 INR 达到目标范围 2 天以上。
• 有些厂家的华法林含有乳糖，若有乳糖不耐受的患者需注意。
• 建议在患者日常饮食习惯的基础上进行剂量调整。
• 必须加强患者教育，提高患者依从性。
参考文献：
[1] 华法林钠片（Marevan）说明书
[2] 中华医学会心血管病分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会，华法林抗凝治疗的中国专家共识 [J]，中华内科杂志，2013 年，52（1）：76-82.
[3] 葛卫红，徐航. 临床药师工作手册抗栓治疗. 北京：人民卫生出版社. 2019.
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