主任提问翻车记：
问：依那普利与厄贝沙坦属于哪一类降压药？答：依那普利属于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），而厄贝沙坦属于血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。
问：ACEI 与 ARB 联合是否合理？答：这两类药都是通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统而起作用，作用机制相近，应该不合理。
问：为什么？答：额……不知道诶，我回去翻翻书。
教材指南怎么说
欧洲药品管理局（EMA）
2014 年 4 月 11 日，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布消息，不推荐 ACEI、ARB 或肾素抑制剂的两类药物联合使用，尤其是伴糖尿病肾病的高血压患者更不应 ARB 与 ACEI 的联合治疗。
2017 年美国心脏病学会 AHA 指南
同时使用 ACEI、ARB 和 / 或肾素抑制剂有潜在危害，不推荐用于成人高血压（强不推荐，风险 > 获益，有害不应使用，高质量证据）。
2017 年高血压合理用药指南（第 2 版）
临床用药注意事项：若单药治疗对血压控制不佳，则应考虑加量或采用联合治疗方案，禁止 ACEI 与 ARB 联合使用。
2017 年高血压合理用药指南（第 2 版）
中国高血压防治指南 2018 年修订版
不常规推荐但必要时可慎用的联合治疗方案是：ACEI + β 受体阻滞剂；ARB + β 受体阻滞剂；ACEI + ARB；中枢作用药 + β 受体阻滞剂。
中国高血压基层诊疗指南（ 2019 年）
CKD（慢性肾病）合并高血压患者的初始降压治疗应包括一种 ACEI 或 ARB，单独或联合其他降压药，但不建议 ACEI 和 ARB 联合。
「马来酸依那普利片」药品说明书
双重阻断治疗（如在 ARB 使用时加用 ACEI）应局限于有肾功能密切监控的病例。
「厄贝沙坦片」药品说明书
【禁忌】糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）联合使用。
循证医学证据
肾素 - 血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是重要的体液系统，既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，参与对靶器官的调节。目前有多种影响 RAS 的药物在治疗心血管疾病中广泛应用。
RAS 抑制剂主要包括 ACEI、ARB 和肾素抑制剂 3 类药物，其作用机制可参见图 1。
图1 RAS抑制剂的作用机制 （Renin 肾素，ACE 血管紧张素转化酶，AT1 血管紧张素受体，DRI 直接肾素抑制剂）
ACEI 与 ARB 同其他种类降压药相比，可更明显的减少蛋白尿，有效地延缓糖尿病与非糖尿病性慢性肾病的进程。RAS 阻滞剂是目前唯一被证明减少终末期肾病（ESRD）风险的一类降压药。
那么问题来了：ACEI + ARB 能不能出现协同作用，产生 1+1 > 1 的效果呢？
降压药原则上应该避免两种同类的、作用机制相似的药物联合，例如两种 β 受体阻滞剂、两种 ACEI、两种非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（CCB）等。但规则总有例外，不同种类的利尿剂，如噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂和袢利尿剂可以视情况联合，二氢吡啶类 CCB 与非二氢吡啶类 CCB 也可联合，这些联合是有高质量 RCT（随机对照试验）支持的。
作用于同一血压控制系统的两种药物联合作用未必有加强，反而有潜在危害，如 ACEI 与 ARB 的联合。
有多个高质量的 RCT 表明同时使用 RAS 阻滞剂（如 ACEI + ARB，ACEI 或 ARB + 肾素抑制剂阿利吉仑）增加心血管风险及肾脏风险：
2008 年发表于 NEJM 的 ONTARGET 研究招募 25620 例有冠状动脉、外周血管或脑血管疾病的患者或伴终末靶器官损害的糖尿病患者，分为三组：替米沙坦（Telmisartan，ARB 类）组、雷米普利（Ramipril，ACEI 类）组与联合用药组。结果发现两药联合治疗未增加获益却出现了更多的不良事件：低血压、高钾血症与肾功能不全。
2012 年的 ALTITUDE 研究发现，对于 2 型糖尿病与慢性肾病患者，肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）联合 ACEI 或 ARB 未见获益，增加高血钾与低血压风险。
2013 年 NEPHRON 研究因安全原因提前终止，糖尿病肾病患者 ACEI 联合 ARB 治疗增加高血钾症与急性肾损伤（AKI）风险。
小结
ACEI + ARB 联合用药不合理，高质量的 RCT 表明其临床获益不明显，可增加高钾血症、肾功能不全等不良事件风险。
策划 | 小舒克 绪国作者 | 李勇 苏州市立医院
投稿 | drugs@dxy.cn题图 | 站酷海洛
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