糖尿病酮症酸中毒（DKA）通常发生在 1 型糖尿病（T1DM）患者中，但在 2 型糖尿病（T2DM）患者中也可见，一般是机体在某些应激条件下发生，如创伤、手术或感染。
指南回顾
美国糖尿病协会（ADA）公布的 DKA 诊断标准包括血糖水平 > 250 mg/dL（13.9 mmol/L），动脉血 pH < 7.3，阴离子间隙 > 12 mmol/L，HCO3- < 15 mmol/L 以及血液和尿液中存在酮体 [1]。
英国糖尿病协会联合指南将诊断 DKA 的血糖水平定为 200 mg/dL（11.1 mmol/L）[2]。
2020 版中国 T2DM 防治指南建议的诊断 DKA 的血糖水平为 250 mg/dL（13.9 mmol/L）[3]。
实际临床上，有些 DKA 患者的血糖水平低于上述血糖水平，但却伴有 DKA 的其他特征，这种情况称为正常血糖酮症酸中毒（euDKA），这类患者经常表现出严重的高阴离子间隙代谢性酸中毒，但仅轻度至中度葡萄糖升高。
早在 1973 年，Munro 等人首先提出将 200 mg/dL 的血糖水平设置为 euDKA 的上限 [4]。
文献中报道的 euDKA 病因包括糖尿病患者的饥饿 / 禁食 [5]，胰腺炎 [6]，长期呕吐和腹泻，怀孕 [7]，使用胰岛素泵 [8] 和钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2）[9]。
在 FDA 不良事件报告系统（FAERS）的分析中，将使用 SGLT-2 抑制剂（SGLT-2i）治疗后酸中毒的报告与使用两种最常用的 DPP-4 抑制剂（西格列汀和沙格列汀）治疗后酸中毒的报告进行了比较，发现在 T2DM 患者中，SGLT-2 抑制剂治疗后酸中毒风险较其他两种 DPP-4 抑制剂增加 7 倍，其中 euDKA 占这些病例的 71%[10]。
了解 euDKA 的病理生理学，尽早识别并在高危患者中采用预防措施，提高对这种并发症的认识和及时诊断非常重要！
01 SGLT-2i 治疗后发生 euDKA 的机制
SGLT 是活性葡萄糖转运蛋白家族的 SLC5（钠/葡萄糖转运蛋白）的成员，其包括 12 种成员蛋白和相关的人类基因 [11]。正常情况下，在近端小管的 S1 节段中，葡萄糖和 Na+通过 S1 段的钠葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2 蛋白）转运。
酮酸通过该家族的另一个成员，即钠耦合的单羧酸盐转运蛋白 2（SMCT-2）重吸收，然后通过基底膜中的 SMCT1 转运蛋白离开肾小管细胞 [12]。SMCT-2 与 SGLT-2 表现出一定的对称性，其功能可能会由于 SGLT-2 的抑制而改变。
此外，在 S1 节段肾小管细胞顶膜中，与 SMCT-2 共表达的是尿酸根阴离子转运蛋白 1（URAT-1），它与酮酸或乳酸交换后重新吸收过滤后的尿酸根（见图 1）。
图 1：酮体在近端肾小管的转运 [13]
酮酸或乳酸以这种方式在顶膜上循环 [14]，而酮酸和乳酸通过 SMCT-2 的重吸收速率则取决于管腔和近端小管细胞之间的钠梯度。
一方面，SGLT-2i 的抑制作用可能会增加管腔中 SMCT 的钠含量 [15]。另一方面，SGLT-2i 抑制 SGLT-2 活性可能会降低基底外侧 Na+/K+ATPase 消耗的能量 [16]，这主要是促进钠离子在整个顶膜上的分布。
SGLT-2 的抑制作用可能通过以下方式增加酮酸的重吸收 [13]：① 对 SMCT-2 转运蛋白的直接作用；② 增加 NaCl 对 SMCT-2 受体的利用度；③ 减少基底外侧 Na+/K+ATPase 消耗的能量，增加整个顶膜的钠梯度。
Ferranini 等人报道，在 T2DM 患者中，依帕列净治疗后空腹 β-羟基丁酸酯（β-HB）水平增加了一倍 [18]。此外，接受低糖饮食的 SGLT-2i 治疗的 T2DM 瘦患者可能依赖脂肪消耗来产生能量，因此，他们面临高酮血症和 DKA 的更高风险 [19]。
酮体无症状升高可能是 DKA 发生的诱因，关于 SGLT-2i 诱导的 DKA，目前尚无安全的酮体水平阈值。
02 euDKA 的高危患者
使用 SGLT-2i 治疗后，易发生 euDKA 的高危患者有：
(1). 胰岛素分泌细胞储备能力低的患者；(2). 限制饮食的患者；(3). 有血容量不足风险的患者；(4). 胰岛素剂量突然减少的患者；(5). 由于疾病，手术或酗酒而对胰岛素需求增加的患者；(6). T1DM 患者超说明书用药（如 SGLT-2i 超说明书用量， T1DM 患者伴急性应激状态等情况）；(7). 成人隐匿迟发性自身免疫性糖尿病（LADA）或 GAD65 抗体阳性的患者。
03 预防与治疗措施
由于与 SGLT-2 抑制剂相关的 DKA 可能具有非典型特征，例如正常或中等程度的血糖水平升高，因此对 euDKA 深度的了解将有利于及早识别和诊断。无论是内分泌医师，还是其他医疗专业人员（如急诊）都需要提高对这种非典型症状的认识。
(1). 2017 年版美国临床内分泌医师协会（AACE）/ 美国内分泌学会（ACE）T2DM 综合管理方案共识声明中建议：在使用 SGLT-2 抑制剂过程中，如患者出现恶心、呕吐等不适或代谢性酸中毒时，应及时评估尿酮水平和 / 或血酮水平 [20]。
(2). 2019 年我国 SGLT-2 抑制剂临床应用专家指导建议：
联合胰岛素治疗时，避免随意停用胰岛素或过度降低剂量；
急性应激状态（如感染、创伤）发生时应暂停使用 SGLT-2 抑制剂，应激状态解除后重新使用；
减肥手术前，低碳饮食时停用，术后重新评估是否能使用；
大型手术前 3 天停用，术后可以进食且恢复良好后重新使用；
有脱水风险时停用，直到不再脱水；
酗酒时停用，之后重新评估。
(3). 欧洲药品管理局提出以下建议：
① 预防措施：
在大手术前至少 3 天停用 SGLT-2 抑制剂；
在因严重疾病住院的患者中停用 SGLT-2 抑制剂；
在存在其他 DKA 易感危险因素的情况下，用胰岛素代替 SGLT-2i。
② 治疗措施：
立即停止 SGLT-2i，除非发现并解决了引起 DKA 的其他原因，否则不要重新开始；
确保使用 0.9% 的氯化钠等渗溶液恢复容量；
应用胰岛素治疗前，确保血钾水平高于 3.3 mmol/L；
起始连续静脉输注胰岛素给药；恢复酸碱平衡后，转变为深层皮下注射胰岛素给药；
在治疗起始时即可考虑葡萄糖溶液输注；
碳酸氢盐可以在高于先前提到的 pH 值（< 6.9）时应用；
确保在输注碳酸氢盐时获得适当的通风，以避免细胞内酸中毒；
如果使用碳酸氢盐，考虑静脉内补充钙剂防止 Ca2+ 浓度下降。
04 小结
SGLT-2 抑制剂是用于治疗 T2DM 的新型的口服药物，由于其在蛋白尿性 CKD 和心力衰竭等疾病中的良好表现，预计其使用量将在接下来的几年中明显增加。
EuDKA 的发生罕见，通常具有多种病因，临床医生必须提高对 euDKA 病理生理学和相关危险因素的认识，熟悉 euDKA 及其治疗方法，以便早期识别，早期干预。
参考文献
[1] Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, et al. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes.Diabetes Care.2009;32(7):1335–1343.
[2] Savage MW, Dhatariya KK, Kilvert A.Joint British diabetes societies guideline for the management of diabetic ketoacidosis. Diabet Med. 2011;28(5):508–515.
[3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）. 中华糖尿病杂志，2021,13(4 ):317-411.
[4] Munro JF, Campbell IW, McCuish AC, et al. Euglycaemic diabeticketoacidosis. Br Med J. 1973;2(5866):578–580.
[5] Joseph F, Anderson L, Goenka N, et al. Starvation- Induced true diabetic euglycemic ketoacidosis in severe depression. J Gen Intern Med 2009;24:129–31.
[6] Prater J, Chaiban JT. Euglycemic diabetic ketoacidosis with acute pancreatitis in a patient not known to have diabetes. AACE Clin Case Rep 2015;1:e88–91.
[7] Chico M, Levine SN, Lewis DF. Normoglycemic diabetic ketoacidosis in pregnancy. J Perinatol 2008;28:310–2.
[8] Modi A, Agrawal A, Morgan F. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a review. Curr Diabetes Rev 2017;13:315–21.
[9] Qiu H, Novikov A, Vallon V. Ketosis and diabetic ketoacidosis in response to SGLT2 inhibitors: basic mechanisms and therapeutic perspectives. Diabetes Metab Res Rev 2017;33:e2886.
[10] Blau JE, Tella SH, Taylor SI, et al. Ketoacidosis associated with SGLT-2 inhibitor treatment: analysis of FAERS data. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(8):e2924.
[11] Wright EM. Glucose transport families SLC5 and SLC50. Mol Aspects Med. 2013;34(2–3):183–196.
[12] Qiu H, Novikov A, Vallon V. Ketosis and diabetic ketoacidosis in response to SGLT2 inhibitors: basic mechanisms and therapeutic perspectives. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(5):e2886.
[13] Erasmia Sampani, Pantelis Sarafidis and Aikaterini Papagianni. Euglycaemic diabetic ketoacidosis as a complication of SGLT-2 inhibitors: epidemiology,pathophysiology, and treatment. https://doi.org/10.1080/14740338.2020.1764532.
[14] Mandal AK, Mount DB. The molecular physiology of uric acidhomeostasis. Annu Rev Physiol. 2015;77:323–345.
[15] Cohen JJ, Berglund F, Lotspeich WD. Renal tubular reabsorption of acetoacetate, inorganic sulfate and inorganic phosphate in the dog as affected by glucose and phlorizin. Am J Physiol. 1956;184(1):91–96.
[16] Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E, et al. SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists for nephroprotection and cardioprotection in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease. A consensus statement by the EURECA-mand the DIABESITY working groupsoftheERA-EDTA.NephrolDialTransplant. 2019;34(2):208–230.
[17] Pessoa TD, Campos LC, Carraro-Lacroix L, et al. Functional role of glucose metabolism, osmotic stress, and sodium-glucose cotransporter isoform-mediated transport on Na+/H+ exchanger isoform 3 activity in the renal proximal tubule.J Am Soc Nephrol. 2014;25(9):2028–2039.
[18] Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes.Diabetes. 2016;65(5):1190–1195.
[19] Yabe D, Iwasaki M, Kuwata H, et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor use and dietary carbohydrate intake in Japanese individuals with type 2 diabetes: a randomized,open-label, 3-arm parallel comparative, exploratory study.Diabetes Obes Metab. 2017;19(5):739–743.
[20] 吴 航, 孙子林. 2017 年版 AACE/ACE 2 型糖尿病综合管理方案共识声明解读. 中国全科医学.2017,20(21):2555-2560.
