抗生素相关性腹泻（AAD）是指伴随抗生素使用而发生的、无法用其他原因解释的腹泻，是抗生素常见的不良反应。
2020 年，浙江中医药大学附属第一医院吕宾教授团队在《Gut Pathogen》发表了一项关于益生菌制剂治疗 AAD 疗效的研究 [1]，此策略或可为临床所借鉴。本文将借此契机，对 AAD 的诊治策略进行深入探讨。
发生率高，危害严重，不容忽视
既往我们认为 AAD 的发病率很低，只有在长期、大量应用抗生素并出现腹泻后，才考虑 AAD，但随着研究进展，AAD 的高发病率、多风险因素逐渐为学界所认识。
对 22 项研究进行的荟萃分析，在儿童中，AAD 发生率在 4.3 ~ 80%，中位发生率可达 22% [2]；另一项研究结果显示住院成人患者中，AAD 发生率在 7 ~ 33%；老年患者更高，可达 10 ~ 37% [3]。
对于儿童，AAD 的危险因素主要分为宿主因素（如年龄）和破坏性因素（如抗生素），1 ~ 2 岁的年幼儿、使用广谱抗生素如头孢菌素和青霉素等人群的发病风险较高，对于成人而言，AAD 如产气荚膜杆菌相关性 AAD 的危险因素包括年龄 ＞ 80 岁，女性，使用抗酸药物如质子泵抑制剂。[3]。
按照病情的严重程度，AAD 可以分为单纯性腹泻、结肠炎和抗生素相关性假膜性结肠炎（PMC）[4]。
单纯性腹泻及结肠炎。单纯性腹泻最常见，临床表现轻，一般在应用抗生素 4 ~ 10 天后出现，主要表现为水样便，腹泻 3 ~ 10 余次 / 日不等。结肠炎患者腹泻频率较单纯性腹泻严重。
PMC。除水样泻外，还可以有腹部绞痛、发热、白细胞升高、恶心呕吐等症状，可导致低蛋白血症、水肿、血容量不足和电解质紊乱，严重者可并发中毒性巨结肠、肠道穿孔、多器官功能障碍综合征（MODS）甚至死亡，亟待关注。
除了常规治疗，治疗 AAD 还有哪些方法？
肠道微生态系统是人体最主要、最复杂的微生态系统之一，多样化的菌群相互制约、相互群居、相互平衡，并随着年龄、饮食、药物等变化。如新生儿出生时的肠道是一个有氧环境，只有兼性厌氧菌（例如肠杆菌科）才能在其中生长。然而，在几天之内，肠道开始转变为厌氧环境，厌氧菌如双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和拟杆菌就开始在肠道内定植。在随后的 12 ~ 30 个月内，婴儿肠道微生物群发展为丰富的成人样肠道微生物群 [5]。
目前认为，AAD 的发病机制主要是菌群失调，原本肠道内菌群维持相对稳态，可以保护宿主免受病原体侵害。在应用抗生素后，类杆菌等发挥有益作用、相伴人体终身的原籍菌被抑制或杀灭，肠道失去正常防御机制，导致条件致病菌过度繁殖，从而引起腹泻 [6]。因此需要采用以下应对策略 [7]：
规范使用抗生素。
补液支持治疗。维持水、电解质平衡，根据病情轻重，可选择口服或静脉补液。
病因治疗。诊断为难辨梭状芽胞杆菌感染者，予以甲硝唑、万古霉素等治疗。
适当应用止泻药。如果治疗疗效不佳且腹泻较重，为了防止脱水、电解质紊乱、可以适当给予止泻剂如洛哌丁胺。
补充益生菌，恢复肠道菌群。这是 AAD 重要的治疗和预防手段。2017 年美国感染病学会《感染性腹泻诊治指南》 [8] 明确指出，益生菌有助于免疫功能正常的感染性或抗生素相关性腹泻患者减轻症状，缩短病程。《2013 年成人急性感染性腹泻诊疗专家共识》 [9] 也指出，肠道微生态失衡可能是成人急性感染性腹泻的诱发因素，也可以是后果。
近年来已有较多证据表明，由肠道益生菌组成的特殊活性微生物制剂，不仅对人体健康有益，还可以用于治疗腹泻病，能有效减少 AAD 的发生。益生菌能影响致病菌在肠道中的定植，恢复和增强吞噬细胞的吞噬作用，提高循环中特异性抗体浓度，增强免疫应答 [6]。通过促进黏蛋白 2 的表达与合成、抑制肿瘤坏死因子-α 的生成，减少肠黏膜的损伤，增加肠道对病菌及毒素的抵抗能力 [10]。大部分毒素释放物为蛋白物质，益生菌可以产生大量的丁酸同时刺激产生防御素及抗菌肽，中和或使有毒蛋白失活，发挥诸多有益作用 [10]。因此在临床实践中，益生菌制剂常被用于 ADD 的预防和治疗。
益生菌治疗 AAD，具体策略如何制定？
早在 2006 年，国内学者进行的研究 [11] 提示，长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌，粪肠球菌制成的双歧杆菌三联活菌散可以显著减少婴幼儿肺炎继发腹泻。发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的荟萃分析 [12] 也提示，应用以双歧杆菌、乳酸菌、肠球菌、芽孢杆菌等为代表的益生菌后，AAD 发生率明显降低。
此次吕宾教授团队的文章进一步提示，由长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌，粪肠球菌制成的双歧杆菌三联活菌胶囊使抗生素诱导的肠道菌群失调（AIGD）发生率下降，并呈剂量依赖性 [1]。
此项前瞻性、随机对照研究共纳入 196 例需要静脉注射 β-内酰胺类抗生素的患者，分为对照组（无益生菌）、常规治疗组（双歧杆菌三联活菌胶囊 840 mg 每日 2 次）及加倍剂量组（双歧杆菌三联活菌胶囊 1680 mg 每日 2 次），开始使用抗生素 7 天内，三组患者的 AIGD 发生率分别为 21.88%、14.93%、6.15%，在治疗第 8 ~ 14 天，AIGD 的发生率分别为 25%、14.93% 和 4.62%。分析数据可以发现，7 天和 14 天内加倍剂量组 AIGD 的发生率均显著低于对照组（P < 0.05）。14 天加倍剂量组 AIGD 的发生率显著低于正常剂量组（P < 0.05，表）。
表 加倍剂量双歧杆菌三联活菌胶囊组 AIGD 发生率
显著低于对照组和正常剂量组
此外，与治疗前相比，抗生素治疗后对照组可操作分类单位（细菌分类）数目显着减少，而常规和双剂量组则保持稳定。双剂量组的物种丰度（尤其是 Parabacteroides、Phascolarctobacterium、Roseburia）比常规组和对照组的物种丰度更高。以上结果给了我们以下启示。
益生菌双歧杆菌三联活菌可预防抗生素相关肠道菌群失调的发生，且呈剂量相关；
抗生素可使肠道菌群的丰度下降，双歧杆菌三联活菌预防使用可稳定肠道菌群平衡。
总结：AAD 的高发生率和高危害作用值得重视，在临床实践中，我们需要规范应用抗生素，并给予针对性的 AAD 预防和治疗措施，最新证据提示，由长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌，粪肠球菌制成的双歧杆菌三联活菌制剂、尤其是高剂量双歧杆菌三联活菌制剂对 ADD 具有独特预防价值，值得临床借鉴和参考。
作者：吴建浓 教授
主任医师，硕士研究生导师
浙江中医药大学附属第一医院副院长
浙江省医学会教育分会委员
浙江省医学会营养与代谢分会委员学会
浙江省省中西医结合学会感染病专业委员兼秘书
获浙江省中医药科技奖项 2 项，校级教学成果奖 2 项。主持、参与省部级及以上项目 12 项，主持教改项目 3 项。发表高水平论文 30 余篇。
参考文献（上下滑动查看）
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[11]. 培菲康防治婴幼儿肺炎继发腹泻协作组. 培菲康预防婴幼儿肺炎继发腹泻随机、多中心临床研究. 临床儿科杂志, 2006, 24(10):848-856.
[12]. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012 May 9;307(18):1959-1969.
内容审核：王茉 冯依璠
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