话题再现
请看来自于丁香站友 @E***28 分享的话题：抗生素使用时间间隔问题。
话题提到：一肺部感染病人，医嘱用头孢美唑 1.0 q12 h，结果被主任批评了，说是头孢类抗生素都没有 q12 h 用的，要么 Bid 要么 q8 h，还说我们这个省都没这么用的，说明书是说明书，临床是临床。
就抗生素使用时间间隔问题，站友想请教大家到底间隔时间应该怎么把握？是不是有什么新的规定头孢类抗生素可以不按 q12 h 用？
提到药物的用量用法，我们首先参考的是药物说明书。笔者随机查阅了用药助手说明书中注射用头孢美唑钠的用法用量，其中成人给药间隔时间写着「分 2 次静脉注射或静脉滴注」，但并没有写明具体的间隔时间。
丁香园版主 @ 執著留言回复：主任的说法是错误的。刘又宁教授明确指出过：时间依赖性抗生素的 bid 医嘱是错误的。具体到临床，q12 h 医嘱需要护理线配合方可执行。
实话实说，临床与实际确实是有区别的。对于住院患者，q12 h 静脉给药执行应该没有问题，但对门诊病人，静脉给药在时间上确实不好把控。
如果医嘱开了 bid（一日 2 次），一般病人会在上午 8:00～9:00、下午 15:00～16:00 这个时间段来医院输液。如果医嘱开了 q12 h，让病人 8:00～9:00、下午 20:00～21:00 这个时间段来输液，等输完回家，可能会有诸多不便。如果病人要求提早输注，作为护理人员也不好拒绝。
因此，要完全按照用药间隔时间执行，操作时还是存在一定困难。
用药间隔时间对药物使用安全性和有效性的影响，且具有较强的专业性。接下来，我们就来聊聊抗生素静脉给药时间间隔的相关问题。
1、何谓药物半衰期？
药物半衰期 (t1/2) 是指血浆药物浓度由最大值下降一半时所需的时间，通常用 t1/2 表示。
药物半衰期长表示在体内消除慢，滞留时间长。因此，注意药物半衰期，对于掌握药物在体内停留时间、积蓄程度，特别是确定反复用药的给药间隔时间调整给药方案有很大价值。
但近年来的研究发现，依据药物半衰期确定给药间隔时间也存在局限性。
2、何谓抗生素后效应？
抗生素后效应（PAE）系指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到持续抑制的现象。
PAE 理论的提出，使抗菌药物的投药间隔时间由传统的单纯以药物的半衰期为依据，变成以其半衰期、有无 PAE 及其时间长短以及杀菌作用是否有浓度依赖性等因素为依据，这对临床合理使用抗菌药具有重要的指导意义。
对于 PAE 产生的原因目前还没有一个完善的理论。PAE 产生的可能机制有：
抗生素产生的非致死性损伤或药物与靶位持续结合，造成细菌恢复正常生长变慢；
细菌对多形核白细胞的敏感性发生变化，从而增强了白细胞对细菌的识别能力，产生了抗生素与白细胞的协同杀菌作用；
菌体形态改变致使细菌的正常生理功能受到影响等。
3、如何设计最佳给药间隔？
过去，抗生素的临床应用主要依据于药敏试验、血药浓度、半衰期、消除速率及组织分布等药动学参数，并且过分强调血药浓度要超过最低抑菌浓度（MIC）才能使细菌停止生长。当血药浓度低于 MIC 时就要及时给药。
PAE 的发现提示药物在血清和组织浓度低于最大抑菌浓度（MIC）时仍能抑制细菌生长，使药物的有效性得以延续。在设计给药方案时，可根据 PAE 的长短结合药动学参数来确定给药剂量、间隔时间和给药次数，从而减少药物的不良反应，降低医疗费用。
抗生素最佳给药间隔的确定，关系到抗感染治疗的疗效。间隔过长，会因致病菌大量繁殖而导致治疗失败；间隔过短也会影响杀菌作用的发挥，因为在 PAE 期间，细菌对抗生素的杀菌作用敏感性下降时，即使应用杀菌力很强的药物，增大剂量，也难以发挥其全部的杀菌效能，因此在临床抗感染治疗时，应确定合理的给药间隔。
理论上给药间隔应稍长于药物浓度超过 MIC 的时间再加上 PAE 的时间，从而既能保证血药的有效浓度，又能充分发挥抗生素的杀菌效能。
4、同是抗生素，为何抗菌原理不同？
抗生素在药代和药效方面分为两个类别：浓度依赖型抗生素和时间依赖型抗生素。
这两种类型的抗生素的代表药物及抗菌特点，见下表：
5、时间依赖型抗生素给药有何讲究？
下图是两次给药的血药浓度曲线，线段 A 是两次给药的间隔时长，线段 B 是血药浓度处于 MIC 值以上的时长。B 除以 A > 60%，这是这类抗生素给药间隔的制定依据。
譬如：头孢类就属于短半衰期时间依赖型抗生素。bid 给药需要严格遵守 12 小时给药。
提醒：一般时间依赖型抗生素给药不写 qd、bid、tid，而是以 qd、q12 h（每 12 小时一次）、q8 h 或者 q6 h 下医嘱。
6、哪些因素影响给药间隔时间？
1. 生理因素：由于老年人、小儿及孕妇因其生理功能，解剖结构，周围环境的不同与变化，因而药物在体内的药动学与药效学各有差异。所以，老年人应减少药物剂量或是延长给药的间隔时间。小儿处于生长发育旺盛阶段，各年龄期的身高、体重、体表面积、组织器官及内脏功能差别甚大，因而其药代动力学过程具特殊性，对药效的反应也不尽相同。妇女在妊娠期间由于母体的变化，胎儿胎盘的存在及激素的影响，药物的吸收，代谢和转运及排泄等均与非妊娠时期存在很大差别。
2. 疾病因素：t1/2 是表示体内消除能力的一种指标，它的改变必将反映消除药物器官功能变化，当肾脏功能减退、肝功能病变时，如按常规给药显然不合理。总之，肝、肾、胃肠道和循环系统等疾病对药物在体内过程影响很大。
3. 药物间的相互作用：临床治疗多采用 ＞ 2 种药物联合应用，期望获得协同作用，但往往在联合用药过程中一种药改变一种药物的吸收、代谢和排泄，故也影响药物的 t1/2。
以上这些都说明，临床实践中采取 qXh 这种过于程式化的用药形式是不可取的。对于特殊人群 (如老人、儿童) 和特殊病例 (如肝肾功能障碍等)，除了注意用药间隔，还应该考虑给药剂量。因为这些人群和患者的药代动力学参数有别于一般正常人。所以，无论是医师还是药师，建立合理用药的理念是关键，而不仅仅依靠一种程式化的形式来规范行为。
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题图：站酷海洛
参考文献：
1. 龚晓英，程姣，等. 某院住院病人抗菌药物静脉滴注情况调查分析. 安徽医药，2017，21（5）.2. 罗冠达. 探讨门诊静脉滴注的给药间隔时间不同对患者的影响. 临床合理用药，2013,6（11C）.3. 黄枝优. 抗生素后效应与给药间隔的研究进展. 实用医药杂志，2004,21（8）.
