吗啡长期以来一直是治疗急性左心衰竭的经典药物之一。多部国内及国外的心力衰竭治疗指南都曾经做了推荐，主张急性左心衰竭治疗要早期应用，必要时重复。
但近年来，吗啡在急性左心衰竭救治中应用的安全性和有效性不断受到质疑，临床究竟该如何应用？
生理益处支持大于随机临床试验
吗啡治疗急性左心衰主要基于其生理益处支持，并不依赖随机临床试验。
① 吗啡可以抑制交感神经，舒张静脉，降低外周血管阻力，使回心血量减少，降低心脏前负荷，也可以扩张小动脉，降低心脏后负荷；
② 其次，吗啡具有的镇静止痛作用能缓解烦躁、焦虑、恐惧等情绪；
③ 另外，吗啡还可以降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，松弛支气管平滑肌，使呼吸变深变慢，降低氧耗，改善患者呼吸困难症状。
增加不良事件，指南推荐等级下降
2008 年 ADHERE 注册研究[1] 通过对 175000 人的回顾观察表明，吗啡与急性左心衰竭不良事件增加相关，包括机械通气频率增加、住院时间延长、ICU 入院次数增多和死亡率升高。
研究结果发表以后，各大指南对吗啡在急性心衰治疗中的推荐等级逐年下降。
在最新的 2021 ESC 急慢性心衰诊断和治疗指南[2] 中，吗啡在急性心衰治疗中不作常规推荐，只在合并有严重/顽固性疼痛或焦虑的患者中可谨慎考虑应用阿片类药物（III 级建议，证据等级 C）。
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临床应该怎么用？
吗啡治疗急性左心衰竭在我国仍应用广泛，尤其是基层医院急诊科。
各大指南对吗啡持谨慎态度，主要原因在于其在急性心衰治疗中潜在的危险影响，包括呼吸抑制、缺氧和 CO₂ 滞留、低血压、心动过缓以及恶心、呕吐。
这些都可导致患者机械通气频率增加、住院时间延长、ICU 入院次数增多和死亡率升高。
尽管目前没有一项大型随机临床试验来验证这些风险，但回顾近十年来的研究，吗啡在急性心衰治疗中确实是弊大于利的。
① 从疗效上看：
吗啡对焦虑和呼吸困难的缓解作用通常被认为是有益的，但既往提到的吗啡在心衰治疗中的血流动力学益处主要包括降低静脉张力，扩张外周小动脉和抗交感作用，尤其是吗啡诱导的静脉张力降低被认为是肺水肿的有利因素[3]。
然而，几乎没有令人信服的证据表明，吗啡会导致左心室或右心室充盈压显著降低。
Vismara 等[4] 比较了患有 ADHF 的患者和接受吗啡治疗的健康人，发现两组之间的静脉压降低没有统计学上的显著差异；
此外，Timmis 等[5] 通过测量肺动脉压表明，对一些急性心肌梗死合并严重左心室衰竭的患者使用吗啡并未降低左心室收缩压或心搏指数。
② 从安全性上看：
阿片类药物是导致住院患者不良事件报告的第二类药物，其可降低低氧和高碳酸呼吸驱动力，诱导镇静和呼吸抑制是最严重的并发症之一。这些不良后果的发生率呈剂量依赖性增加。
一项吗啡不良反应剂量依赖性研究[6] 通过比较接受 ≤ 5 mg（N 427）和 > 5 mg（N 245）吗啡剂量的患者与对照组（未使用吗啡），测试了吗啡剂量与临床结果之间的潜在剂量依赖关系。
无论是有创通气终点（P = 0.005）还是死亡率（P = 0.004），吗啡的不良反应都存在显著的线性剂量依赖性（如下图）。
剂量依赖性效应的存在进一步加强了吗啡给药与评估的不良后果之间的关联。
值得注意的是，即使在低剂量（5 mg）的情况下，使用吗啡也会增加有创通气的风险。剂量依赖性的副作用包括恶心、低血压、心动过缓和呼吸抑制。
有创通气（蓝色）和住院死亡率（红色）的优势比（OR）
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综上所述，吗啡在急性心衰治疗中的获益风险比是相对较低的，改善患者焦虑似乎是其唯一不被质疑的获益，但是也有研究表明[7]，与吗啡相比，咪达唑仑似乎是这类患者的更佳选择。
咪达唑仑不仅是一种有效的抗焦虑药，而且具有积极的心血管作用，没有如恶心、呕吐、低血压等严重的副作用。可能更适合用于急性心衰治疗。
总结
迄今为止，没有随机对照试验评估吗啡对 AHF 患者住院死亡率或全因死亡率的影响。大部分急诊科乃至心内科医师仍将吗啡作为治疗急性左心衰竭的常用药物。
然而，我们注意到，有一项多中心随机对照试验（MIMO 试验）[8] 正在进行，旨在评估吗啡在急性心衰中的疗效和安全性，这不仅将填补我们在吗啡相关不良反应和风险方面的知识空白，而且有助于指导临床试验关于 AHF 患者使用吗啡的决定。
在此之前，在治疗 AHF 患者时应谨慎使用吗啡，遵从指南，仅对严重/顽固性疼痛或焦虑且不合并持续低血压、严重慢性阻塞性肺疾病、意识障碍的患者，中小剂量缓慢静脉或皮下注射吗啡，并注意个体化监护。
参考文献：
[1] Peacock WF, Hollander JE, Diercks DB, Lopatin M, Fonarow G, Emerman CL. Morphine and outcomes in acute decompensated heart failure: an ADHERE analysis. Emerg Med J. 2008;25(4):205-209. doi:10.1136/emj.2007.050419.
[2] McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure [published online ahead of print, 2021 Aug 27]. Eur Heart J. 2021;ehab368. doi:10.1093/eurheartj/ehab368.
[3] Orso D, Boaro G, Cassan E, Guglielmo N. Is morphine safe in acute decompensated heart failure? A systematic review of the literature. Eur J Intern Med. 2019;69:e8-e10. doi:10.1016/j.ejim.2019.08.016.
[4] Vismara LA, Leaman DM, Zelis R. The effects of morphine on venous tone in patients with acute pulmonary edema. Circulation 1976;54(2):335–7.
[5] Timmis AD, Rothman MT, Henderson MA, Geal PW, Chamberlain DA.Haemodynamic effects of intravenous morphine in patients with acute myocardial infarction complicated by severe left ventricular failure. Br Med J 1980;280(6219):980–2.
[6] Caspi O, Naami R, Halfin E, Aronson D. Adverse dose-dependent effects of morphine therapy in acute heart failure. Int J Cardiol. 2019;293:131-136. doi:10.1016/j.ijcard.2019.06.015
[7] Huffman JC, Stern TA. The use of benzodiazepines in the treatment of chest pain: a review of the literature. J Emerg Med. 2003;25(4):427-437.
[8] Dominguez-Rodriguez A, Burillo-Putze G, Garcia-Saiz MDM, et al. Study Design and Rationale of "A Multicenter, Open-Labeled, Randomized Controlled Trial Comparing MIdazolam Versus MOrphine in Acute Pulmonary Edema" : MIMO Trial. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31(2):209-213. doi:10.1007/s10557-017-6722-5.
作者简介：陈文飞，攀枝花学院附属医院，全科临床药师，主管药师
策划：ly
投稿：wangliya1@dxy.cn
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