内分泌门诊经常碰到一些年轻女性甲亢患者，从 17、18 岁患病，病史多年，期间多次复发，很多人 10 年间累计停药时间仅不到一年，因一直想甲亢痊愈停药后怀孕而不能实现，生孩子事情一拖再拖。
其实苦闷的患者不止女性，很多男性甲亢患者也面临这样的问题，患者苦不堪言，甲亢让他们备受煎熬。甲亢为什么就这么容易复发呢？受到甲亢反复复发折磨患者都在寻求答案。
Graves 病
Graves 病甲亢是临床常见的内分泌病，但目前尚不能针对病因治疗，3 种疗法普遍使用，即抗甲状腺药物（ATD）、放射性碘和手术治疗。
在我国，大多数 Graves 病甲亢仍首选 ATD 治疗，其优点是方便无创、疗效较为肯定、不会引起不可逆的损伤（药源性甲减可逆）等，缺点是除了潜在的副作用，疗程长，治愈率低，长期缓解率仅 40 ～ 50%，且复发率高。
但甲亢复发的风险在患者之间差异很大，因此人们一直在探索甲亢复发的危险因素和应对复发的措施。
甲亢复发
1. 什么是甲亢复发
甲亢复发是指按正规药物治疗 2 年以上，达到治愈标准，停药后症状再现迁延不愈的顽固且难治性甲亢称为「甲亢复发」或「难治性甲亢」。研究显示 ATD 的复发率约为 50 ～ 55%，明显高于放射性碘治疗和手术。
2. 复发的影响因素
包括个体相关 、疾病相关 、生活方式相关、治疗方式相关等多方面因素。
（1）年龄和性别
目前普遍研究认为年龄越小，特别是 18 岁以下处于生长发育阶段的儿童和青少年患者，症状越难控制，复发率越高。从性别上看虽然甲亢女性多见，但普遍研究示男性比女性更容易复发，尤其有家族史者症状较难控制更易复发。
（2）甲亢遗传家族史
甲亢家族史患者一般甲状腺肿大明显，复发率较高。
（3）吸烟
在易感个体中吸烟可能会增加交感神经活动或可能改变 TSH 受体的结构并促进自身免疫性甲状腺疾病的发展。吸烟是复发的有力预测指标，吸烟者相比于非吸烟者具有更高的复发风险。
（4）甲状腺肿大程度
开始进行标准 ATD 治疗之前及 ATD 治疗停药后甲状腺肿的存在是预后不良的指标。甲状腺肿大越明显，甲亢复发率越高；用药后甲状腺无明显缩小者，甚至治疗后甲状腺反而更肿大，更易于复发；尤其是甲状腺 B 超显示血供丰富，有「火海征」，甲状腺听诊有明显杂音，且长期不消失者也容易复发。
（5）促甲状腺素受体抗体滴度高
促甲状腺素受体抗体（TRAb）是预测 ATD 治疗后不良结局的重要因素，也是监测病情复发的关键指标。在 ATD 治疗前 TRAb 水平越高，复发风险越高，在 ATD 停药后 TRAb 阳性的甲亢患者复发风险增高。
（6）精神因素及其他应激反应
精神创伤等应激是甲亢发病的重要诱因，精神紧张如高考、转学、月经期、妊娠期、工作节奏紧张及经常熬夜会诱导复发。过度劳累、严重感染、外伤、车祸、遭遇不幸等应激反应均可成为甲亢复发的诱因。
（7）高碘饮食
碘是合成甲状腺激素的原料，高碘饮食、含碘药物、吹海风也是促使甲亢复发的重要因素。
（8）反复感染
感冒、腹泻、扁桃体炎等加速自身抗体的产生，导致复发。
（9）电离辐射
长期生活在大功率的变压器附近等电离辐射区域内，易诱导自身免疫反应加重，导致复发。
（10）ATD 使用不规范及药效欠佳
✦ 医生角度：药量不足或剂量太小，疗程不够（包括初治期药物用量不足、减量期药物减量太快、维持期用药时间太短、抗体阳性未延长疗程）。
✦ 患者角度：服药依从性欠佳，未遵医嘱用药，复查不及时，病情缓解就停药，病情加重再服药，如此反复久治不愈。药效反应较差，甲状腺激素水平在正规药物治疗两个月以上，仍达不到正常水平，预示容易复发。另外治疗期间甲状腺功能波动较大，甲亢甲减相互转化者均易复发。
（11）治疗方法及具体选择不当
甲亢病因包括 Graves 病、多结节性甲状腺肿、自主高功能性甲状腺腺瘤、 碘甲亢、垂体性甲亢、HCG 相关性甲亢等。由于病因不同，治疗方法也不一样。方法选择不当，疗效自然欠佳，易复发。另外放射性碘剂量不足、手术治疗甲状腺残留较大均易复发。
另外有研究表明、低维生素 D 水平、及遗传因素：CLTA-4、CD-40、HLA 及 TSHR 基因多态性、SIGLEC1（唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 1）mRNA 水平与甲亢复发风险有关。
3. 如何预防复发
（1）生活中的注意事项
劳逸结合，避免过度运动，适当休息，保证良好睡眠；
注意放松心态、调节情绪，保持愉悦心情；
戒烟戒酒，慎喝或不喝咖啡、浓茶等刺激性饮品；
避免含碘食物、药物及吹海风；
增强体质, 避免感染，远离电辐射。
（2）选择合适的治疗方案
个体化治疗，因人而异，没有最好方案，只有最适合的方案。选取何种治疗方案要依患者病情、病史、文化背景、意愿和所处医院及医生的技术与治疗习惯等综合因素决定，并与患者做好病情、注意事项的沟通。
（3）规范使用 ATD
医生应规范治疗，患者需积极配合治疗，按时服药、不自行减药或停药 , 遵医嘱定期随访做相关检查。
✦ 初治期给足剂量：
根据患者病情轻重给予 MMI 起始剂量为 20 ～ 40 mg/d，每 天 1 次或 2 次口服。PTU 视病情轻重 150 ～ 400 mg/d，最大量 600 mg/d，分次口服。
✦ 减量期逐渐减量、时间适当：
当症状好转、甲状腺功能接近正常时可逐步减少药物用量。一般每 2 ～ 4 周减一次，每次减少 MMI 5 mg 或者 PTU 50 mg，不宜减量过快，此阶段约需 2 ～ 3 个月。如果减量后病情有反复，则需要重新增加剂量并维持一段时间。
✦ 维持剂量适当，保证疗程：
MMI 5 ～ 10 mg/d，PTU 50 ～ 100 mg/d，视病情调整剂量，保证疗程，为期 1 ～ 2 年，个别患者需要延长维持治疗疗程。
✦ 掌握好停药指征：
甲状腺功能正常、疗程足够、TRAb 阴性可以考虑停药。推荐在停 ATD 前检测 TRAb 水平。目前认为只要 TRAb 阳性就不能停药，否则极易复发。
如何综合评估造成其复发的原因，并结合患者的意愿，制订后续的个体化治疗方案，是摆在临床医生面前的新问题。
4. 复发甲亢的治疗
复发甲亢的治疗主要包括 ATD、放射性碘治疗以及甲状腺切除术，仍是因人而异，临床实践中可根据患者的实际情况进行个体化的选择。
（1）放射性碘治疗以及甲状腺切除术
对于一些高复发风险的患者在第一次 ATD 治疗失败，在出现甲亢复发后，可推荐行放射性碘或甲状腺切除术治疗。
需要注意的是, 这两种治疗策略虽然对治疗甲亢有效，但都可能产生终身性甲减，并需要左旋甲状腺素替代治疗，需告知患者，并做好密切监测甲状腺功能的变化。
（2）第二次 ATD 治疗
很多患者会选择第二次 ATD 治疗，建议在对患者进行充分的病情告知及宣教指导后，可以开始第二次的 ATD 治疗，并在治疗过程中需要督促患者严格遵医嘱，按时随访，及时了解病情发展。
第二次 ATD 治疗的建议：
✦ 维持剂量增加：甲硫咪唑维持量 10 ～ 15 mg/日，丙基硫氧嘧啶维持量 100 ～ 200 mg/日。
✦ 适当延长疗程，维持治疗阶段至少 1.5 ～ 2 年，部分患者则需要 3 年，根据患者制订个体化治疗方案。
✦ 治疗过程中注意定期监测 TRAb，规律予抗甲状腺药物治疗后抗体滴度若不下降，不急停药，待继续治疗后复查 TRAb 转阴后再根据患者病情停药。
✦ 密切关注 ATD 的副反应，复发再治疗的患者往往比初次治疗易出现药物相关副反应，应加强血常规、肝功能的监测，嘱患者出现发热、咽痛、皮疹、黄疸、血便或尿色加深、关节疼痛等症状时，应立即停药并医院就诊。
（3）长期低剂量的 ATD 治疗
Meta 分析显示长期 ATD 可以诱导更高的缓解率，低剂量维持 ATD 治疗，主要不良事件发生非常罕见，长期 ATD 治疗是有效和安全的。长期 ATD 治疗并不逊于放射性碘治疗，有时甚至在某些方面优于放疗，如血脂状况、心功能、情绪和认知。
研究表明长期连续 MMI 治疗 ≥ 5 年 Graves 病甲亢缓解率最高。
小结与展望
因为目前甲亢的治疗尚无针对病因的治疗方法，作为临床医师，需根据患者的具体情况，提出合理的治疗方案选择，同时结合患者的自身意愿，制定出最合适的个体化治疗方案。
随着医学的发展也会有更多的手段治疗甲亢，有研究报道对难治性复发甲状腺功能亢进行甲状腺动脉栓塞术、甲状腺射频消融术等方法有效，但尚需进步大样本量的实践和安全性的验证。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划 | 戴冬君
投稿 | daidongjun@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考文献
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