流行性感冒病毒根据其核蛋白 (nucleo protein，NP) 和基质蛋白 (matrix protein，MP) 抗原决定簇的不同，大致可分为甲型（A 型）、乙型（B 型）、丙型（C 型）。
此外，2015 年在猪和牛体内发现的丁型流感病毒 [1] 暂无病例证实可感染人类，所以不在此讨论。 一般，人类感染的流感病毒主要是甲型（A 型）流感病毒及乙型（B 型）流感病毒中的 Victoria 和 Yamagata 系。 中国流感流行情况概要（第 49 周）显示 [3]：今年监测到的流感病毒中 B 型 (Victoria) 占绝对优势，且耐药性监测显示，所有 B 型流感毒株均对神经氨酸酶（NA）抑制剂敏感。
基于目前国内监测数据，今年的流感服用 NA 抑制剂就有效。
一、常用 NA 抑制剂及其作用原理
作用原理： 流感病毒表面的血凝素 (HA) 和神经氨酸酶 (NA) 在复制中各司其职，HA 主要负责粘附宿主细胞表面的唾液酸受体从而启动感染，待子代病毒在细胞表面组装完毕后，NA 则负责切割细胞与病毒之间的乙酰神经氨酸，从而使子代流感病毒从宿主细胞表面释放进而感染更多的细胞。
因此，当流感病毒的神经氨酸酶受到抑制时，新合成的子代病毒将聚集在宿主细胞表面而无法释放，从而阻遏了下一步的扩散和感染新细胞 [4]。 NA 抑制剂是基于唾液酸的异构体 2,3-双脱氢-2-脱氧-N-乙酰神经氨酸 (DANA) 设计出来的。
相比较最初的唾液酸异构体 DANA，扎那米韦有一个 4-胍基，而在奥司他韦中，4-胍基被 4-氨基取代，6-丙三醇被疏水的戊烷基取代，这种改造使二者对 NA 的结合能力比 DANA 提高了 1000 多倍，远远高于细胞表面的 N-乙酰神经氨酸，其结果是病毒的 NA 优先结合 NA 抑制剂类药物，无法与细胞和病毒之间的天然底物 N-乙酰神经氨酸结合，无法切割病毒与细胞之间的连接，导致子代病毒聚集在细胞表面无法释放，从而抑制其感染新的细胞 [5]。
目前，国内上市，临床应用的 NA 抑制剂有：奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦。他们各有特点：
磷酸奥司他韦较扎那米韦具备更好的生物利用度，口服后在肝脏中转化为活性的磷酸奥司他韦 [6]。
扎那米韦的生物利用度较低，因而一般采用吸入的方式直接到达呼吸道起作用 [7]。
帕拉米韦则是一种静脉使用的 NA 抑制剂。
二、流感病毒对 NA 抑制剂耐药情况
总体来看，季节性流感对 NA 抑制剂耐药率较低。
另有报道显示 [12] 扎那米韦的结构更像 NA 的天然底物，它与活性中心结合不需要氨基酸旋转，因此，对扎那米韦的耐药机制及耐药程度不同于奥司他韦。
三、剂量选择 [13]
值得注意的是：扎那米韦只能在 7 岁以上的儿童及成人使用，主要是不适当的吸入会造成问题 [12]。 另外，2009 年在缺乏高质量循证依据的情况下，WHO 推荐双倍剂量奥司他韦治疗住院流感，但后来已经证实双倍剂量 NA 抑制剂治疗流感并未带来临床获益 [14]。
四、NA 抑制剂初始使用时间
流感病毒复制高峰在 24-72 h 内，众多指南推荐奥司他韦应在 48 h 内使用 [15-16]。但绝大部分流感患者从发病到入院时间超过 48 h，错过最佳治疗时间窗，因此延迟治疗（48 h 后使用）的疗效受到关注。 现有证据已经证实季节性流感 2-5d 内抗病毒治疗仍存在一定获益。发病超过 5d 情况下，使用 NA 抑制剂似乎无明显临床获益。
五、NA 抑制剂注意事项 [18]
所有 NA 抑制剂仅对甲型和乙型流感病毒有效，且不能取代流感疫苗，其使用不应影响每年接种流感疫苗。
六、特殊人群用药 [18]
所有 NA 抑制剂动物实验均为显示致畸毒性，因其未对妊娠妇女进行对照试验，所以 FDA 分级均为 C 类。 但上市后和回顾性观察监测报告的数据显示，妊娠期接受奥司他韦或扎那米韦治疗并没有导致不良妊娠转归，因此《流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识》推荐 [19] 妊娠女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。
七、小结
NA 抑制剂可有效缓解症状，显著缩短病程，对个人而言接种流感疫苗是最好的预防手段，如果不幸得了流感，结合病情尽早启动抗病毒治疗。 临床使用 NA 抑制剂可能出现自我伤害、谵妄事件，建议对使用这类药物的儿童做好监护工作，便于及早发现不良反应，及早处理。 同时，通过上述介绍可以看出，奥司他韦被广泛应用的主要原因是服用方便。它不是「神药」，不是治疗流感的唯一选择。 其实 ，3 种 NA 抑制剂针对国内主要流感病毒均有较好疗效，但在控制耐药性方面扎那米韦、帕拉米韦或许更具优势。对于合并其他疾病的患者，比如肝肾功能障碍患者可选择扎那米韦；重症病例、无法口服给药患者也可以选择帕拉米韦。
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作者 | 袁世加
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参考文献
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[5] vander Vries E, Schutten M, Fraaij P, Boucher C, Osterhaus A. Influenza virusresistance to antiviral therapy[J]. Advances in pharmacology 2013; 67: 217-46.
[6] MosconaA. Neuraminidase inhibitors for influenza[J]. The New England journal of medicine 2005; 353(13): 1363-73.
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[18] 奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦说明书。
[19] 中华医学会呼吸病学分会, 中华医学会儿科学分会. 流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识 [J]. 中华医学杂志, 2016, 38(2):305-310.
