我们知道，胺碘酮作为一种以 K 离子通道阻滞为主的多种离子通道阻滞剂，对各种快速心律失常都有较好的治疗效果，因此，在各种指南中都有它的身影。
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在血流动力学不稳定或左心室射血分数严重受损的患者，可考虑胺碘酮用于急诊心率控制 (ⅡbB) | |
无预激综合征的危重患者，静脉用胺碘酮对心室率控制可能有用 (Ⅱa B)；当其他措施失败或禁忌时，口服胺碘酮对心室率控制可能有用 (Ⅱb C) | |
对于低血压、心力衰竭或左心室功能不全或其他治疗失败或禁忌的患者，静脉注射胺碘酮可用于控制心率；胺碘酮可能转复房颤，因此，如果在房颤发生 48 h 后启用，应该同时抗凝治疗及经食管超声检查除外心房血栓 (Ⅱa B) | |
无旁路传导的心功能不全伴发的房颤，推荐用胺碘酮 (口服或者静脉) 等 (IB)；其他药物无效或有禁忌，可使用静脉胺碘酮 (Ⅱa B) | |
静脉注射胺碘酮可用于伴有急性心力衰竭并且无低血压时的心室率控制 (Ic) | |
对于存在低血压、心力衰竭的患者，或其他措施不成功或禁忌使用时，静脉给予胺碘酮可能对控制心率有帮助 (Ⅱa B) |
胺碘酮规范应用专家建议
所以，胺碘酮在抗心律失常中有「万能药」的称号。
然而，「是药三分毒」，万能药胺碘酮也当然不例外。今天通过复习 1 例静注胺碘酮致急性肝衰的病例，提醒大家在处方静脉胺碘酮时能在脑海里再回忆一遍（笔者医院近 1 年已报道了 2 例该 ADR）。
一、病例
患者，71 岁。因「咳嗽、咳痰伴胸闷、喘息 10+天」就诊。既往乙肝表面抗原携带 40+年、慢性酒精中毒。
入院心电图检查示：1. 快速型心房颤动，心率 113 次/min。2. 频发室性早搏，短暂性室速。电解质、肝肾功能、凝血像正常。
静脉推注胺碘酮（150 mg+5% GS17 ml）后，予胺碘酮（1 mg/min）持续微量泵入，6 h 后减为 0.5 mg/min。但持续泵入 5 h 后心电监护提示心率 42-51 次/min，血压 110/68 mmHg，考虑胺碘酮所致，暂停输入胺碘酮。
24 h 后生化检查示：丙氨酸转氨酶 1512 U/L，天冬氨酸转氨酶 815 U/L。
因用药前肝功能正常，排除其它原因，考虑为静脉胺碘酮造成的急性药物性肝损害。
给予保肝治疗后，肝功能逐步恢复正常。
二、肝损害的原因
静脉胺碘酮的急性肝毒性机理目前尚未明确，普遍认为是多种机制共同作用的结果。
1 药物因素
1. 直接肝损害：
● 胺碘酮含苯并呋喃环，SPANIOL 等 [1] 发现苯并呋喃环可破坏肝线粒体氧化、电子传递过程。
● HOSTETLER 等 [2] 认为胺碘酮可抑制磷脂酶 A 而产生直接肝毒性。
● 胺碘酮在人体的主要代谢产物是去乙基胺碘酮，胺碘酮和/或去乙基胺碘酮可诱导肝线粒体应激、激活库普弗细胞释放炎症因子，导致肝损伤 [3]。
● MUDALEL 等 [4] 认为胺碘酮通过微小脂肪变性、氧化应激、线粒体损伤和组织磷脂损伤等机制导致肝损伤。
2. 助溶剂损害：
Rhodes 等 [5] 首次提出聚山梨醇酯 80 可能是静脉滴注胺碘酮引起急性肝损害的主要原因。
其导致肝细胞损害的可能机制是：
① 聚山梨醇酯 80 可以抑制 P 糖蛋白对胺碘酮的结合和运输，还可以通过抑制细胞色素氧化酶 P450（CYP450）同工酶 CYP3A4，从而抑制胺碘酮在体内的代谢。这样可以导致肝细胞中胺碘酮浓度的升高，因此可能会增加其肝毒性 [6]。
② 聚山梨醇酯 80 作为一种乳化剂，具有使膜液化的特性，可能会损害细胞的完整性，增加肝细胞的通透性 [7]。另外，它可以引起离体小鼠肝脏溶血反应和胆汁淤积。
③ 聚山梨醇酯 80 有降低血压的作用，对于比较敏感的患者，静脉推注或者输液泵持续给药都可能引起低血压，从而导致肝脏灌注受损 [8]。
另外，高浓度的聚山梨醇酯更容易导致肝损害的发生，说明书标示负荷剂量滴注时，需先将 3 mL 胺碘酮注射液配入 100 mL5% GS 滴注 10 min。
来源：用药助手 APP
但是我国 2008 年版《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南》的「使用方法与剂量的建议」中仅提到胺碘酮的用量、操作方法和时间，并未建议溶媒的用量。
实际临床中由于考虑医嘱的可操作性和患者心功能等具体情况，大部分医师会将 150 mg 胺碘酮配入 20 mL 或 30 mL 5% GS 中，这与说明书标示的溶媒用量差别很大 [9]。
2 机体因素 [10]
1. 免疫因素：殷振华 [11] 等认为，对于某些特异质个体，药物分子可能作为一种半抗原与肝内特异性蛋白结合形成抗原，激发机体免疫应答而导致肝损害。
2. 年龄因素：老年人肝脏机能减退，肝酶活力减退，肝细胞对胺碘酮毒性效应更为敏感。
3 疾病因素
1. 患肺部严重感染性疾病时，由于肺通气功能障碍可引起低氧血症，导致机体组织缺氧，从而引发肝损害 [10]。
2. 心力衰竭患者出现肝功能损害时，肝细胞对胺碘酮毒性效应的易感性增加也是可能的机制。
Tisdale 等 [12] 报道 44 例胺碘酮治疗后出现不良反应患者的患者，认为射血分数降低是出现肝脏不良反应的危险因素。在心功能减低、特别是重度心功能不全时，肝脏处于缺血缺氧状态，胺碘酮容易使肝细胞受到损害。
三、合理使用，记住 3 点就好
1. 正确掌握胺碘酮静脉使用导致的急性肝损害特点 [9]：
① 男性居多，男女比例近 2:1，男性肝毒性易感性更高；
② 心脏基础疾病以心力衰竭与各种心肌病最常见；
③ 起病急，在用药后 6 h 内即可发生；
④ 肝功能恶化发展迅速，常合并其他脏器功能衰竭；
⑤ 如仅表现为转氨酶升高，停药及常规肝脏辅助治疗后，肝功能恢复快。
⑥ 合并严重的凝血障碍、急性肾功能衰竭及多脏器功能障碍综合症时存在死亡风险，应给予积极对症支持治疗：
● 合并急性肾功能衰竭者，及早进行连续性血液净化，纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，清除炎性介质及毒素，阻断全身炎症反应综合征甚至 MODS 的发生及发展；
● 合并凝血功能障碍甚至 DIC 时，除应积极治疗原发病，还应给予及早抗凝，监测血小板，必要时给予补充血小板。
2. 疾病状态增加了药物肝毒性的易感性。
对于高危患者，尤其是年龄＞60 岁，基础疾病多尤其是合并心功能，肾功能不全者，应严格静脉应用胺碘酮的适应症。
3. 控制好输液速度及浓度，24 h 内应注意监测肝功能。
一旦发生急性肝损害，立即停用静脉制剂，并避免再次应用，必要时应用口服制剂，但应严密监测肝功能。
实际上，合理使用胺碘酮注射液，较少出现急性肝衰的不良反应。大多数情况是，未使用说明书所标示的溶媒品种或用量而出现的，严格意义上应是用药差错，因此严格指征和正确使用溶媒及用量很重要。
策划：圆脸大侠
编辑：瓜叽呀
题图：站酷海洛
投稿：drugs@dxy.cn
参考文献：
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[2] HOSTETLER K Y, REASOR M J, WALKER E R, et al. Role of phospholipase A inhibition in amiodarone pulmonary toxicity in rats［J］. Biochim Biophys Acta, 1986, 875(2): 400.
[3] TAKAI S, ODA S, TSUNEYAMA K, et al. Establishment of a mouse model for amiodarone-induced liver injury and analyses of its hepatotoxic mechanism[J]. J Appl Toxicol, 2016, 36(1): 35.
[4] MUDALEL M L, DAVE K P, HUMMEL J P, et al. N-acetylcysteine Treats intravenous amiodarone induced liver injury[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(9): 2816.
[5] R hodes A ,Eastw ood JB ,Sm ith SA .Early acute hepatitis w ith parenteralam iodarone:A toxic effectofthe vehicle ? [J].G ut1993,34(4):565-566.
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[9] 毛敏, 徐小华, 赵嘉澍, 毛建生, 杜金行, 陆进.60 例静脉滴注盐酸胺碘酮致急性肝损害病例分析 [J]. 中国药物警戒,2015,12(06):347-351.DOI:10.19803/j.1672-8629.2015.06.008.
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